Alkol Bağımlılığı

Alkol bağımlılığı nedir? 

Alkol bağımlılığı, alkol kullanımına yönelik yoğun istek duyularak yineleyici bir şekilde alkol tüketilmesidir.^1,2 Alkole bağımlılık geliştiren kişi, kendisini ve çevresindekileri tehlikeye atacak şekilde alkol alır. Aşırı alkol alımı, kişinin bireysel ve sosyal hayatında aksamalara neden olur. Alkol bağımlılığı; uyku bozukluklarına, karaciğer problemlerine, farklı kanser hastalıklarına ve çeşitli kalp sorunlarına yol açabilen ciddi bir sorundur.  

Alkol bağımlılığı türleri

1. Sosyal içicilik^3,4

Sosyal içiciler; sosyal aktivitelerde, arkadaş buluşmalarında veya kutlamalarda alkol tüketen kişilerdir. Alkol tüketimi bu kişiler için sosyal etkileşimin bir getirisidir. Bu alkol tüketimi türü, tekrarlayıcı nitelikte olmadığı sürece kolay baş edilebilir bir kullanım türüdür.

2. Kronik içicilik^3,4

Kronik içicilik; düzenli, uzun süreli ve yüksek miktarlarda alkol tüketimini hayatının bir parçası haline getirmiş kişilerde görülür. Bu tüketim türünde, alkol tüketimi kişinin günlük hayatının bir parçasıdır ve kişi alkol tüketimi üzerindeki kontrolünü kaybeder. Kronik içicilik, ciddi fiziksel ve psikolojik sorunlara yol açar ve tedavisi için profesyonel desteğe başvurulması gerekir. 

3. Binge içici (Aşırı içici)^3,4

Aşırı içiciler, kısa sürede yüksek miktarda alkol tüketirler. Alkol kullanımı üzerindeki kontrol kaybı, kronik içicilikte olduğu gibi günlük hayatın bir parçası haline gelmiştir. Aşırı içicilik, özellikle genç yetişkinlerde yaygın olarak görülür ve yüksek bağımlılık riski taşır.

4. Polialkolik^3,4

Polialkolizm, kişinin alkole ek olarak başka bağımlılık yapan maddeleri de kullanıldığı bir alkol bağımlılığı türüdür. Bu tür bağımlılıkta, birden fazla madde kötüye kullanımı söz konusu olduğu için polialkolizmin tedavisi, diğer alkol bağımlılığı türlerine göre daha karmaşıktır ve profesyonel yardım gerektirir.

Alkol bağımlılığı döngüsü^3,4,5

1. Aşama: Deneme ve sosyal içicilik

İlk aşama kişinin alkolle tanışmasıdır. Bu aşamada kişi, sosyal ortamlarda alkol tüketir ve tüketimini kontrol altında tutabilir. 

2. Aşama: Düzenli içme

Kişiler bu aşamada, hayatlarına düzenli bir şekilde alkol tüketimini alır. Alkol, stresle baş etme veya rahatlama amacıyla tüketilebilir. Bu aşamada kişi, alkol kullanımını kontrol altında tutabildiğini düşünür.

3. Aşama: Riskli kullanım

Kişinin bu aşamada alkol tüketimi artar ve bu durum onun iş, okul ve aile yaşamını olumsuz etkiler. Fiziksel ve sosyal risklerin artmasıyla birlikte kişi alkolün olumsuz etkilerini fark etmeye başlar fakat alkol kullanımını durdurmaz. 

4. Aşama: Bağımlılık

Kişi bağımlılık aşamasında alkol kullanımı üzerinde kontrolünü yitirmiş bir durumdadır. Bu aşamada alkol kullanımı hayatın merkezindedir. Bağımlılık belirtileri olarak tolerans, yoksunluk ve alkol arayışı görülür.

5. Aşama: Çöküş

Bağımlılığın bu aşamasında, kişinin fiziksel ve psikolojik sağlığı ciddi şekilde bozulmuştur. Alkol kullanımı, sağlık sorunlarının yanı sıra sosyal ilişkilere de ciddi derecede zarar vermeye başlar. Kişiler genellikle bu aşamada profesyonel destek aramak için çeşitli girişimlerde bulunurlar.

6. Aşama: Tedavi ve iyileşme

Kişi profesyonel destek aradığı takdirde, alkol kullanımını bırakmak için ilk adımı atmış ve hayatını düzenlemek adına planlar yapmaya başlamış olur. Tedavide psikolojik destek, grup tedavileri ve gerek görülürse ilaç tedavisi yer alır. 

7. Aşama: Nüks

Alkol bağımlılığında iyileşme sağlandıktan sonra kişi tekrar alkol kullanımına dönebilir. Bu durum, bağımlılığın bir parçası olarak görülebilir. Kişinin nüksün farkında olması ve bağımlılıkla baş etme yöntemlerini tekrar kullanmaya başlaması önemlidir. 

Alkol bağımlılığının sebepleri ve risk faktörleri

• Genetik yatkınlık

Alkol bağımlılığıyla ilgili genetik çalışmalarına bakıldığında, kişinin ailesinde alkol bağımlılığı geçmişi bulunuyorsa, kişide bu bağımlılığın ortaya çıkma oranının daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu konuda ikiz çalışmalarına bakıldığında, özellikle tek yumurta ikizlerinde bağımlılık oranı oldukça yüksek bulunmuştur.⁶ Bahsedilen araştırmalar, alkol bağımlılığında genetik yatkınlığın rol oynadığını gösterir.

• Sosyal çevre

Kişinin alkol bağımlılığı geliştirmesi yalnızca genetik faktörlere bağlı değildir. Özellikle kişinin yaşadığı ortamdaki alkol kullanım oranı ve alkol kullanım şekli önemlidir. Ailenin çocuğa karşı tutumu ve sağladığı ortamın özellikleri alkol bağımlılığı gelişiminde ön plana çıkmaktadır. Ailelerin çocuklarının sorunlarını anlayabilmesi, empati kurabilmesi, duygusal destek vermesi, yeterince ilgi göstermesi ve aile içi kuralların açık olması koruyucu faktörlerdendir. Aile içerisinde belirlenen kurallara her aile ferdinin uyum sağlaması aile içi iletişimi ve etkileşimi güçlendirecek tutumlardır. Alkol/madde kullanımını onaylamayan ebeveynlik tutumlarının, özellikle ergenlik döneminde koruyucu olabileceği söylenir.⁷ Aynı zamanda kişinin arkadaş ortamı da alkol bağımlılığı geliştirmesinde önem taşır. Kişi arkadaş ortamına sadece alkol kullanarak elde edebileceği, belli koşullarda katılabiliyorsa; bu durum bağımlılığın gelişmesinde önemli bir risk faktörüdür.

• Psikolojik faktörler

Psikolojik sorunlar beraberinde alkol bağımlılığını getirebilir. Alkol bağımlılığıyla birlikte ilerleyen psikolojik sorunlara bakıldığında; depresyon, anksiyete bozuklukları, bipolar bozukluk, travma sonrası stres bozukluğu ön plana çıkar. Bu bozuklukların, kişiyi alkole yönlendirip yönlendirmediği tedavide araştırmalıdır. Tedavide öncelikle temeldeki psikolojik sorunu anlamak, etkili tedavi planlamak için önem taşır.⁸

Alkol bağımlılığı belirtileri nelerdir?^8,9

Fiziksel belirtiler:

• Alkole tolerans arttığı için giderek tüketilen miktarın artması.
• Alkol kullanılmadığında titreme, terleme, kalp atışında hızlanma, kusma ve yoğun kaygı gibi yoksunluk belirtileri yaşanması.
• Fiziksel sağlıkta bozulmalar (örn. karaciğer, kalp rahatsızlıkları).

Psikolojik belirtiler:

• Depresif duygudurum
• Kaygı ve stres 
• Bilişsel yetilerde bozulma

Davranışsal belirtiler:

• Alkol kullanımını kontrol edememe.
• Hayattaki önceliği daima alkol kullanımına verme ve sosyal, mesleki sorumlulukları ihmal etme.   
• Zararlarının farkında olmaya rağmen yoğun alkol tüketimini sürdürme.  
• Tekrarlayıcı bir şekilde tehlikeli olacak durumlarda alkol alma (örn. alkollü araç kullanma).²  

Alkol bağımlılığı nasıl sürer? 

Kişi başlarda keyif amaçlı, az miktarda alkol alır. Başlangıçta kişinin alkol kullanımının sıklığı azdır. Ancak zaman içerisinde kişi aynı miktar alkolle, benzer keyfi alamamaya başlar ve bu sebeple tükettiği alkol miktarını artırır. Planladığından daha fazla alkol alır hale gelir ve zamanla hayatını alkol tüketimine göre şekillendirmeye başlar.³ Alkol tüketimi sadece ‘keyif’ amaçlı olmaktan çıkar ve kişi için zorlayıcı bir hal alır. Kişi alkol almadığında veya alkole ulaşamadığında yoksunluk belirtileri yaşadığından tekrar tekrar alkol alma ihtiyacı duyar.²   

Yoğun alkol tüketimi, kişinin nörolojik yapısındaki hormonları etkiler. Alkol, kişiye haz ve mutluluk hissettiren dopamin hormonunun hızlı bir şekilde salınımını sağlar. Kişinin hayatında alkol almaktan başka hiçbir aktivite, kendisini bu kadar kolay bir şekilde “mutlu” hissettirmediği için kişi duygusal zorlanma yaşadığında bununla alkol içerek başa çıkmaya çalışır. Dolayısıyla kişinin alkol kullanımını kontrol etmeye yönelik girişimleri sonuçsuz kalır. Kişi alkole ulaşamayacağı veya alkol tüketmenin uygun olmayacağı ortamlardan kaçınır ve hayatının çeşitli alanları kısıtlanır. 

Alkol bağımlılığında tespit ve tanı⁵

Kişinin alkol bağımlısı olduğuna dair bir tespitte bulunulacaksa; bir yıl boyunca aşağıda yer alan belirtilerin en az iki tanesiyle birlikte, klinik açıdan belirgin sıkıntı ve işlevsellikte azalmaya yol açan sorunlu bir alkol kullanımı söz konusu olmalıdır;

• İstenen daha yüksek dozda ve uzun süreli alkol alımı,
• Alkol kullanımını denetim altında tutma çabası ve başarısızlık,
• Alkol arama davranışlarının gün içinde çok zaman alması,
• İş, okul ya da ev yaşamındaki sorumlulukları aksatma,
• Alkol nedenli toplumsal ve kişiler arası sorunların varlığına karşın alkol tüketiminin sürmesi,
• Toplumsal, işle ilgili ya da eğlenme ve dinlenmeye yönelik etkinliklerin azalması veya bırakılması,
• Tekrarlayan nitelikte tehlikeli olabilecek durumlarda alkol kullanımı,
• Bedensel ya da psikolojik bir sorunu olduğunun farkında olmasına karşın alkol tüketimin sürmesi,
• Tolerans gelişimi,
• Yoksunluk.

Yukarıda verilen belirtilerden altı tanesi ve daha üstünün varlığı, kişide ağır alkol bağımlılığı olduğunu gösterir. Kişinin bu durumda profesyonel destek araması önemli ve gereklidir.

Alkolizmin kişi üstündeki etkileri

Alkolizm, kişinin fiziksel, psikolojik ve sosyal yaşamını etkileyen kronik bir sorundur. Kişinin fiziksel sağlığını olumsuz etkiler; özellikle karaciğer, kalp ve damar, bağışıklık sisteminde zayıflama gibi sağlık üzerinde ciddi risk oluşturan hastalıkların görülmesine neden olur. 

Alkolizm fiziksel sağlığın yanı sıra, kişilerin psikolojik sağlıklarını da olumsuz etkiler. Kişilerin depresyon ve anksiyete belirtilerini ortaya çıkarabilir veya kötüleştirir. Bunun dışında uzun süreli alkol kullanımı bilişsel yetilerde bozulmaya sebep olur. Özellikle hafıza kaybı, dikkat dağınıklığı ve bilişsel işlev azalmasına neden olabilir. Şiddetli alkol bağımlılığı vakalarında ise delirium tremens gibi halüsinasyonlarla karakterize psikotik durumlar ortaya çıkar.¹⁰

Alkolizmin kişi üzerinde bireysel etkileri olduğu kadar, kişinin sosyal hayatına da olumsuz etkileri vardır. Kişiler iş, okul veya ev yaşamlarında sorumluluklarını yerine getiremez hale gelebilir; özellikle aileleriyle çatışmalar yaşarlar. Eğitim ya da okul hayatındaki performans düşüklüğü, devamsızlığa ve iş kaybına neden olur. Alkolizm, beraberinde getirdiği yasal olarak sorunlu davranışların ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu durum, kişilerin suçla ilişkisini artmasına yol açar.¹¹

Tedavi yöntemleri

Detoksifikasyon

Alkol bağımlılığı tedavisinde, ilk aşamada sağlanması gereken; kişinin bedeninin alkolün etkilerinden arınmasıdır. Bu süreçte kişilerin tıbbi gözlem altında tutulması ve onlara fizyolojik, psikolojik destek sağlanması gerekir. Alkolün kesilmesi sonucu hafif anksiyete, titreme, nöbet veya delirium tremens gibi yoksunluk belirtileri ortaya çıkar. Kişilerin bu belirtilerle baş etmesinde tıbbi olarak çeşitli ilaçlar ve vitamin takviyeleri kullanılır. Kişinin fiziksel belirtilerinin yanı sıra duygusal olarak da zorlandığı görülür. Bu aşamada, psikolojik danışmanlık ve destek gruplarının varlığı, kişinin uzun vadeli iyileşme sağlamasına yardımcı olur.²

Rehabilitasyon programları ve destek grupları

Alkol bağımlılığı tedavisinde, kişilerin uzun vadeli iyilik hali sağlamalarına yardımcı olmak için çeşitli rehabilitasyon programları ve destek grupları vardır. Rehabilitasyon programlarında kişinin detoksifikasyon sürecinde kişiye tıbbi, fiziksel ve psikolojik destek sağlanır. Türkiye’de bu kapsamda, devlet tarafından AMATEM (Alkol ve Madde Bağımlılığı Tedavi Merkezleri) adı altında kurulmuş rehabilitasyon merkezleri vardır. Destek grupları, alkol bağımlılığıyla baş eden kişilere duygusal destek, sosyalleşme ve motivasyon sağlar. Bu kapsamda dünyada ve Türkiye’de kurulan en geniş çaplı destek grubu “Adsız Alkolikler” (AA)’dir.¹³

Alkol bağımlılığının etkili tedavisi

Bilişsel Davranışçı Terapi yani kısa adıyla BDT’nin alkol bağımlılığı tedavisindeki etkisini inceleyen farklı araştırmalar mevcuttur. Bu araştırmalar BDT’nin alkol bağımlılığı için etkili bir tedavi olduğunu göstermektedir.^14,15,16 BDT ile kişiyi alkol kullanmaya teşvik eden etmenler belirlenir. Tedavide iki ana ilerleyiş söz konusudur. İlk olarak, kişide alkol tüketme davranışını ortaya çıkaran durumlar düzenlenir. Daha sonra kişi, bu tetikleyici durumlarla karşılaştığında alkol tüketme isteğini kontrol etmeyi öğrenir. BDT ile tedavide, kişi bağımlı davranışını keserek alkol kullanımının yerine alternatif sağlıklı davranışlar geliştirir. Kişi tüm bu işlevsel davranış değişikliklerini sürdürebilme becerisi kazanır. Tedavi sonunda, kişinin hayatında alkol kullanımına bağlı oluşan sorunlarda kalıcı bir iyileşme görülür. 

İyileşme ve nüks

Alkol bağımlılığında iyileşme süreci oldukça uzun bir yoldur. Alkol bağımlılığı tedavisi; psikoterapi, gerekli durumlarda ilaç tedavisi ve destek gruplarıyla birlikte çok yönlü çalışmayı içerir. İlaç tedavisi, alkole duyulan isteği azaltmaya yardımcı olur. Bununla eş zamanlı ilerleyen bilişsel ve davranışçı terapi, kişilerin alkol kullanımına yönelik davranış kalıplarını değiştirmelerine yardımcı olur.¹⁷ Destek grupları, bireylerin benzer zorlukları yaşamış kişilerle birlikte sosyal destek almalarını sağlar. İyileşme dönemi sonrasında kişiler, eski alkol tüketme alışkanlıklarına dönebilirler; bu durum nüks olarak adlandırılır. Bağımlılık tedavisinde nüks, sıkça karşılaşılan bir durumdur. Kişilerin tedavinin neden gerekli olduğunu iyi anlamaları ve baş etme becerilerini etkili şekilde kullanmaları, nüksü engelleyebilecek girişimlerdir.¹⁸ Ayrıca aile ve arkadaşlardan sağlanan sosyal destek de nüks riskini azaltmada ve uzun vadeli iyilik halini sağlamada önemlidir.¹⁹

Sosyal ve ekonomik etkiler²⁰

İş gücü

Alkol bağımlılığı, bireylerin günlük yaşam sorumluluklarını yerine getirmelerinde ciddi aksamalara neden olur. Özellikle iş yaşamındaki düzensizlik ve iş kazalarının artması nedeniyle kişiler çalışamayacak duruma gelirler. Alkol bağımlılığından dolayı piyasadaki iş gücü olumsuz etkilenir ve erken emeklilik durumları söz konusu olabilir.

Ekonomik maliyet

Alkol bağımlılığı tedavisi için sağlık sistemlerinde, bu tedavileri karşılayabilecek bir bütçe ayrılması gerekir. Alkolle ilişki hastalıkların artışı, acil servis başvurusu, alkol nedenli trafik kazaları veya şiddet olayları kamu kaynaklarının etkin kullanılmasını olumsuz etkiler. 

Aile üzerindeki etkiler

Alkol bağımlılığı kişinin sosyal çevresiyle; özellikle ailesiyle olan ilişkilerini olumsuz etkiler. Alkol bağımlılığı; çocuk sahibi bireylerin çocuklarını ihmal etmesine, aile içi şiddete ve aile içi duygusal bağların zayıflamasına neden olur. Bunun sonucunda kişiler, ailelerinden ve arkadaşlarından uzaklaşarak daha çok alkole yönelebilirler. Bu durum, alkol bağımlılarının daha fazla psikolojik sorun yaşamasına neden olur.

Önleme stratejileri

Eğitim

Alkol bağımlılığını önlemede en önemli adımlardan biri toplumda farkındalık yaratacak nitelikte eğitim programlarının düzenlenmesidir. Özellikle gençler ve genç yetişkinlere verilecek olan bu eğitimler, alkol kötüye kullanımı hakkında bilinçlenmelerini sağlar. Okul ve toplum temelli çeşitli eğitim programlarının planlanmasıyla, bağımlılığın döngüsü ve alkolün zararları hakkında farkındalık yaratılabilir.²¹ 

Önleme programları

Alkol kötüye kullanımını engellemede bilinçlendirme programlarına ek olarak, devlet kurumlarının aldığı kararlarla; alkol satış saatlerinin sınırlandırılması ve reşit olmayan bireylere alkol satışı yapılmaması gibi önlemler görülür.²² Bu politikaya ek olarak, alkol vergilerinin artması kişileri alkol tüketiminden uzak tutmaya yöneliktir.

Sosyal destek ve toplumsal programlar

Toplumda yapılan eğitim ve bilinçlendirme çalışmaları, bağımlılığın gelişimi ve alkolün kötüye kullanımı hakkında kişileri bilgilendirir. Toplumda bu bağımlılıkla baş etmeye çalışan kişilerin bir araya gelmesi ve birbirlerine destek olmaları, bağımlılıkla baş etmelerini kolaylaştırabilir. Bu bağlamda “Adsız Alkolikler” (AA) gibi destek grupları yer alır.²³ Ayrıca toplum merkezlerindeki, spor ve sanat gibi çeşitli sosyal aktiviteler sayesinde, bireylerin sağlıklı ve aktif bir yaşam sürmeleri teşvik edilir.

Kaynaklar

1. Donnelly, G., Kent-Wilkinson, A., & Rush, A. (2012). The Alcohol-Dependent Patient in Hospital: Challenges for Nursing. Medsurg Nursing, 21(1).
2. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Washington, DC: Author.
3. World Health Organization. (2018). Global status report on alcohol and health 2018. https://www.who.int/publications/i/item/9789241565639
4. Yeşilay Danışmanlık Merkezi. (erişim tarihi 28/05/2024). Alkol bağımlılığı. https://www.yedam.org.tr/bagimliliklar/alkol-bagimliligi
5. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
6. Coşkunol, H., & Altıntoprak, E. (1999). Alkol kullanımının genetik yönleri. Klinik Psikiyatri Dergisi, 2(4), 222-229.
7. Hernandez L, Rodriguez AM, Spirito A. (2015). Brief family-based intervention for substance abusing adolescents. Child and Adolescent Psychiatric Clinics. 24(3),585-99.
8. Kessler, R. C., Nelson, C. B., McGonagle, K. A., Edlund, M. J., Frank, R. G., & Leaf, P. J. (1996). The epidemiology of co-occurring addictive and mental disorders: Implications for prevention and service utilization. American Journal of Orthopsychiatry, 66(1), 17-31.
9. Teesson, M., Hall, W., Lynskey, M., & Degenhardt, L. (2000). Alcohol- and drug-use disorders in Australia: Implications of the National Survey of Mental Health and Wellbeing. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 34(2), 206-213. https://doi.org/10.1046/j.1440-1614.2000.00723.x
10. Oscar-Berman, M., & Marinković, K. (2007). Alcohol: Effects on neurobehavioral functions and the brain. Neuropsychology Review, 17(3), 239-257. https://doi.org/10.1007/s11065-007-9038-6
11. Babor, T. F., Higgins-Biddle, J. C., Saunders, J. B., & Monteiro, M. G. (2010). AUDIT: The Alcohol Use Disorders Identification Test: Guidelines for Use in Primary Care (2nd ed.). Geneva, Switzerland: World Health Organization.
12. Kosten, T. R., & O’Connor, P. G. (2003). Management of drug and alcohol withdrawal. New England Journal of Medicine, 348(18), 1786-1795. https://doi.org/10.1056/NEJMra020617
13. Room, R., Babor, T., & Rehm, J. (2005). Alcohol and public health. The Lancet, 365(9458), 519-530. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)17870-2
14. Magill, M., Tonigan, J. S., Kiluk, B., Ray, L., Walthers, J., & Carroll, K. (2020). The search for mechanisms of cognitive behavioral therapy for alcohol or other drug use disorders: a systematic review. Behaviour research and therapy, 131, 103648.  
15. Fadus, M. C., Squeglia, L. M., Valadez, E. A., Tomko, R. L., Bryant, B. E., & Gray, K. M. (2019). Adolescent substance use disorder treatment: an update on evidence-based strategies. Current psychiatry reports, 21(10), 1-10.  
16. Coriale, G., Fiorentino, D., De Rosa, F., Solombrino, S., Scalese, B., Ciccarelli, R., ... & Ceccanti, M. (2018). Treatment of alcohol use disorder from a psychological point of view. Rivista di Psichiatria, 53(3), 141-148.  
17. Mann, K., Bladström, A., Torup, L., Gual, A., & van den Brink, W. (2013). Extending the treatment options in alcohol dependence: A randomized controlled study of as-needed nalmefene. Biological Psychiatry, 73(8), 706-713. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.10.020
18. Marlatt, G. A., & Donovan, D. M. (Eds.). (2005). Relapse prevention: Maintenance strategies in the treatment of addictive behaviors (2nd ed.). New York, NY: Guilford Press.
19. McCrady, B. S., & Epstein, E. E. (2013). Addictions: A comprehensive guidebook (2nd ed.). New York, NY: Oxford University Press.
20. Kalyoncu, A., & İnci, M. (2017). Alkol bağımlılığının ekonomik ve sosyal maliyeti. Sosyal Güvenlik Dergisi, 7(1), 45-60. 
21. Foxcroft, D. R., & Tsertsvadze, A. (2011). Universal school-based prevention programs for alcohol misuse in young people. Cochrane Database of Systematic Reviews, 5. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009113.pub2
22. World Health Organization. (2010). Global strategy to reduce the harmful use of alcohol. 
23. Kelly, J. F., & Yeterian, J. D. (2011). The role of mutual-help groups in extending the framework of treatment. Alcohol Research & Health, 33(4), 350-355. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3860531/